编者按：
帕金森氏病（Parkinson’s Disease, PD）是一种复杂的多系统神经退行性疾病，也是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见的神经退行性疾病，在60岁以上的老年人中占比约1%。运动障碍是PD的核心特征之一，包括震颤、运动迟缓和肌强直，这可能和神经变性直接相关。而PD的其他相关症状，是由于存活神经元异常的电活动模式造成PD相关的环路功能障碍。而对这些环路功能的早期干预可能是治疗PD的基础。
小编在这里给大家推荐加利福尼亚大学旧金山分校神经内科McGregor MM教授和Nelson AB教授联合发表在《Neuron》的综述文章，本综述集中讨论PD的主要临床特征和相关的神经环路功能障碍机制。作者首先回顾重要的疾病症状和一些相关的神经病理学。然后描述基底神经节-丘脑皮质回路、PD相关回路功能障碍的主要位点及相关环路解析模型、PD相关网络活性变化（包括神经元的频率、节律或同步）。
一、PD的临床特征
1.运动障碍
PD的核心运动特征为震颤，运动迟缓和肌强直，此外PD还有许多非核心的运动特征，涉及到步态和平衡的改变、眼球运动功能、言语和吞咽以及膀胱控制。在PD患者中，运动迟缓表现为运动幅度和运动速度的减弱，肌肉群自主控制能力减弱，包括眼肌（扫视缓慢），言语肌（言语有时含糊不清）和肢体肌（灵活性降低）。震颤的表现具有多样性，虽然绝大多数PD患者均会出现震颤，但表现形式往往不一致，可能出现在一只手或双手，也可能出现在腿部或头部。随着疾病的进展，PD患者还会出现其他运动功能特征，例如步态和平衡受损，步态减慢，步幅缩短导致不稳定和跌倒。言语和吞咽表现异常通常在疾病的后期有所体现。而这些症状在标准的PD药物治疗后仍很难改善。
2.行为特征
情绪和睡眠障碍是PD患者常见的行为特征，焦虑或抑郁相关的情绪障碍会在PD核心特征出现的前几年发生，表明情绪和睡眠障碍可能是驱动疾病发展的因素。大约40%的PD患者存在焦虑症，而约50%的PD患者存在抑郁症。PD的睡眠障碍，包括失眠和睡眠-觉醒周期的改变。PD患者早期出现快动眼睡眠（Rapid Eye Movement, REM，又叫快波睡眠）行为障碍，该现象往往早于运动核心症状发作数年出现。
3.认知特征
认知能力下降是PD患者最致残的特征之一，临床上显著的认知障碍通常在PD诊断后开始出现，随着时间的推移逐渐加重，基本上所有的PD患者最终都会患痴呆症。目前PD患者的认知障碍可以细分为多巴胺依赖性（多巴胺替代疗法缓解或加剧）和非多巴胺依赖性。多巴胺依赖性认知症状往往较早出现，包括注意力，处理速度和言语流畅性方面的障碍。多巴胺非依赖性认知障碍出现的时间会相对较晚，包括情节记忆和视觉空间功能障碍。
4.自主特征
PD患者还会出现与自主神经系统功能障碍相关的症状，包括便秘、性功能障碍、泌尿症状和尿失禁、体位性低血压和体温调节的变化。一些症状，如便秘，通常早于运动症状。而其他症状，如体位性低血压和尿失禁，往往成为临床上疾病分期的特征指标。
二、PD的神经退行性模式
虽然PD分类为神经退行性疾病，但在PD患者的身上，一些疾病症状可能与神经元丢失直接相关，而另一些症状与存活神经元的异常活动相关。PD患者的神经病理学特征具有高度异质性，即PD患者的路易小体高表达有错误折叠的α-突触核蛋白。路易小体沉积和神经变性最显著的部位是中脑黑质致密部（SNc）的多巴胺能神经元，此外与其相连的腹侧被盖区（VTA）的PD核心症状也较为显著。这些脑区的多巴胺神经元的丢失导致其对基底神经节的投射功能异常，被认为是诱导PD的核心症状的基础环路。
三、基底神经节的解剖和神经环路模型
破解介导PD相关运动症状的环路机制需要解析相关环路的组成和功能联系。基底神经节是一组相互连接的皮质下核团集合，多巴胺神经元丢失介导基底神经节环路功能障碍在PD的运动症状中起关键作用，基于基底神经节的环路解析已经形成了一些理论模型，这些模型极大地简化基底神经节的基础解剖结构。
1.并联环路模型
并联环路模型主要阐述信息如何在基底神经节的不同环路进行传递。基底神经节的主要输入神经元是来源于纹状体的中等棘状神经元（Medium Spiny Neurons, MSNs，也叫棘状投射神经元/SPNs）、来源于皮质和丘脑的谷氨酸能神经元和来自中脑区域的多巴胺能神经元。该模型提出不同类型的信息（感觉，运动，联想）在通过并联的方式在基底神经节-丘脑-皮质环路中进行传递。
纹状体的中等棘状神经元是GABA能神经元，可通过直接或间接的方式，投射到基底神经节输出核、苍白球内部（Globus Pallidus Pars Interna, GPi）和黑质网状（Substantia Nigra Pars Reticulata, SNr）。间接投射是通过苍白球外侧部（Globus Pallidus Pars Externa, GPe）中的GABA能神经元和丘脑底核（Subthalamic Nucleus, STN）中的谷氨酸能神经元，共同调节GPi投射到SNr的神经元。GPi向SNr的投射神经元能抑制脑干的运动中心。
图1. 基底神经节的并联环路模型
2.经典模型
基底神经节经典模型主要侧重于解释多巴胺是如何调节运动功能，以及中脑多巴胺能神经元丢失后导致PD运动症状发生的环路机制。经典模型将纹状体MSNs分为两个群体，直接通路和间接通路的MSNs。直接通路MSNs（dMSNs）直接投射到基底神经节输出端（GPi/SNr）并表达有D1类多巴胺受体。直接途径的激活减少了基底神经节的输出，解除对丘脑神经元的抑制作用并促进运动的产生。
间接途径MSNs（iMSNs）通过GPe和STN间接投射到基底神经节输出端，并表达D2类多巴胺受体。该通路的激活可增加基底神经节输出，抑制丘脑神经元的活性进而抑制运动的产生。在PD中，多巴胺功能紊乱会导致直接通路和间接通路之间的调控失衡：减弱直接通路并增强间接通路，激活基底神经节输出端，增强对丘脑神经元的抑制作用。
图2. 基底神经节的经典模型
3.中心环绕模型
目前研究认为基底神经节不仅在动作启动时发挥关键作用，在动作选择中也起着至关重要的作用，由此诞生了中心环绕模型。中心环绕模型解释了如何控制动作选择这一概念性问题，即要执行一个动作，必须同时抑制其他类似的动作。在该模型中，皮层的投射抑制了纹状体的直接途径，导致GPi放电的增加，进而抑制丘脑和皮层，导致竞争行为无法产生。同时GPi放电的增加解除一些行为脑区的抑制作用，产生动作的选择。
图3. 基底神经节的中心环绕模型
四、PD的基底神经节速率模型
1.病理生理学特点
神经元的活动可以用多种方式进行表征，在基底神经节的表征方式是单个神经元的放电速率编码和整合。因此基底神经节神经元的放电速率、放电模式与PD的运动障碍具有较大的相关性。
2.人类和非人灵长类动物的研究
目前科学界已经从非人灵长类的PD模型中总结出了基底神经节速率模型。通过注射1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导PD的发生。在PD的非人灵长类动物和PD患者的细胞外记录中显示GPi神经元（iMSNs）的平均放电增加，表明PD可能是由于基底神经节输出过多引起。
从经典模型预测可知，基底神经节输出增加会引起丘脑和皮质的过度抑制，从而导致运动障碍。在PD非人灵长类动物的初级运动皮层的放电率明显降低。
图4. 健康人和PD患者脑区放电的差异
3.人类和非人灵长类动物的干预
为了探究基底神经节放电与PD运动症状之间的因果关系，研究人员需要对基底神经节的放电频率进行干预。在基底神经节给予多巴胺药物处理或者进行深部脑刺激（Deep Brain Stimulation, DBS），均可以降低PD非人灵长类动物和PD患者的GPi脑区的过度放电。但是电刺激会对靶标神经元的活动产生复杂的影响。对目标脑区高频的DBS处理，也有可能进一步增加GPi脑区的过度放电。
五、PD的神经活动方式
虽然在PD患者和动物模型中基底神经节的放电频率明显改变，但PD的最显著特征之一，是神经元放电模式和神经环路电模式之间同步的显著改变。
1.簇状放电和同步化放电
单个神经元的簇状放电和神经环路的同步化放电是PD神经元最主要的现象。簇状放电反映了神经元内在特性和突触输入的变化，并且簇状放电的变化会导致局部和远端神经元的连接性发生变化，这可能是基底神经节环路中局部场电位（Local Field Potential, LFP）变化的关键因素。目前研究发现PD患者和非人灵长类动物基底神经节GPi神经元簇状放电发生显著变化。此外，在PD非人灵长类动物的GPe、STN和丘脑中也发现明显的簇状放电。而多巴胺替代疗法可以减少上述脑区的簇状放电。
神经单元之间的同步化放电包括局部连接性的同步化和突触输入的改变。在PD患者和动物模型的基底神经节中，可同时记录到神经单元之间形成LFP之间的同步性，并且该现象与PD的严重程度密切相关。
2.β振荡
在STN脑区LFP产生以后，相关脑区可以检测到β频率的震荡（8–35Hz，但通常约20 Hz），STN脑区LFP引起的β震荡与PD的相关症状密切相关，比如运动迟缓和肌强直。在STN脑区外，PD患者的许多脑区也会出现β振荡增强，比如SNr、丘脑和运动皮层。
六、PD的基底神经节介导认知的机制
PD的认知症状与皮质的原发性神经变性相关。此外PD的认知症状还可以由基底神经节异常的神经活动介导。在基底神经节和运动皮层的背外侧损伤会导致PD相关的认知障碍。但是在初级运动皮层中观察到大范围的β振荡并不能明显影响认知功能，因此基底神经节驱动的β振荡是介导PD相关认知功能的基础。
七、展望
随着神经元监测技术的进步，对于介导PD不同行为表型的神经活动模式将会被大范围揭示，并且可以在PD患者中探索和干预更多脑区的神经活性，例如开发闭环DBS系统检测和干预PD患者运动皮层和STN神经元的活性，这些方案的建立将有利于研究神经元活性与特定疾病表型之间的关系。在动物模型中，在体电生理的记录可以在行为期间记录数百个神经元的放电模式；基因编码的钙指示剂能匹配单个神经元活性与行为表型之间的联系；光遗传学和化学遗传学更能直接干预神经元活性的变化，研究神经元活性与行为之间的因果关系。随着技术手段的进步，PD相关的研究会越来越深入，最终揭示PD发病的神经环路机制，改善PD患者的生活质量。
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